Mi visión de año nuevo sobre el futuro de la inmunoterapia del cáncer colorrectal

Para comenzar el segundo año de mi blog y este Año Nuevo, en vez de mirar hacia atrás (ya lo hice en mi post mas reciente “El mundo en mis ojos” (posts favoritos del 2015) he decidido mirar hacia adelante. Y mirar hacia adelante no solo de manera positiva y proactiva sino también controversial.

Hacer predicciones audaces en ciencia es considerado un error de tontos. La ciencia tiene que ver con explorar lo desconocido y tratar de hacer y comprobar lo que no se ha hecho antes. Estos dos aspectos de la ciencia son la razón por la cual la amo. Son también los que hacen muchas veces que las predicciones sean difíciles tanto con un experimento exitoso, previo a haber asumido que las imposibilidades pueden volverse instantáneamente posibles y también con un experimento fallido, previo a haber asumido nuevos caminos que pueden convertirse instantáneamente en imposibles. Es decir, tanto la emoción y la frustración inherente a la ciencia, es lo que hace que las predicciones exactas sean tan delicadas. Pero decidí comenzar este año haciendo exactamente esto. Predicciones. Haciendo predicciones en la ciencia. Como si esto no fuese suficientemente audaz, he decidido hacerlo en uno de los campos mas dinámicos y menos predecibles de la ciencia: Las inmunoterapias del cáncer. A diferencia de Nostradamus, no escribiré versos ininteligibles donde quienes leen pueden elegir descubrir la verdad si es eso lo que desean. Por el contrario, seré razonablemente especifico.

Mi objetivo es establecer adonde conducirá lo que personalmente predigo y creo sobre la actual investigación científica y trasnacional de las inmunoterapias relativas al cáncer colorrectal (CCR) en los próximos cinco o diez años. Teniendo en cuenta y parafraseando “en”, creo que tal vez algunos de ellos pueden ocurrir anticipadamente.

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Descargo de responsabilidad

El resto del post son mis creencias sinceras y personales, y no son mas que eso: Mis sinceras y personales creencias. No hablo en nombre de ningún otro (literal o implícitamente). De hecho, hay un espectro muy grande de opción en el mundo científico, por lo que no hablo necesariamente por la mayoría de los científicos –pero me ubico en el lado optimista del espectro. Nuevamente y contrariamente a lo que Nostradamus aclamó, no poseo un balón de cristal para garantizar algo ya que hay muchas incógnitas en la ciencia, pero tal vez pueda mirar a estos vaticinios, no como predicciones Per Se sino simplemente como mi visión personal y esperanzada de la próxima década de inmunoterapias experimentales en CCR. Esa es decisión del lector, pero sigo el mundo de las inmunoterapias de CCR de muy cerca y honestamente creo en estas predicciones. Me siento cómodo escribiéndolas en publico y la historia será el juez de su exactitud.

Dicho esto, aquí voy…

Primero, algunos antecedentes
La razón por la cual yo y la mayor parte del sector de fármacos oncológicos se centra actualmente en los intentos de utilizar con éxito el sistema Inmunológico como el “ancla ” en la próxima generación de tratamientos contra el cáncer se debe a que los tumores son organismos vivos. Los tumores se desarrollan de forma natural y evolucionan en respuesta al tratamiento a través de una selección natural. Son un elemento en movimiento y evasivo, lo que plantea un problema real para las drogas tradicionales ya que no pueden cambiar o adaptarse a medida que dicho elemento se transforma.

Esta es una de las razones por la cuales los tratamientos dirigidos a la Fase IV pueden funcionar en un principio, pero eventualmente fallan debido a una eventual resistencia. En contraste con las drogas tradicionales, el sistema inmunológico es adaptable a múltiples componentes paralelos. Con terapias activando el sistema inmunológico, un tumor complejo y movible puede tener una droga compleja y movible también. Los tumores pueden desarrollar mecanismos de resistencia inmunológica pero una vez que el sistema inmunológico ha sido exitosamente activado contra el cáncer, se espera que estas terapias no sean propensas a la generación de resistencia como los esquemas de drogas tradicionales, al menos en algunos pacientes.

William Coley Before-After

El potencial del sistema inmunológico contra el cáncer ha sido conceptualmente conocido por mas de cien años. En casos aislados a lo largo de la historia, ha sido señalada la correlación entre “infección” (que provoca un sistema inmunológico activado) y la regresión del cáncer. Esto fue estudiado en profundidad por el Dr. William Coley quien es considerado como el pionero de la inmunoterapia en cáncer. A finales del 1800 Dr. Coley condujo una investigación donde intencionalmente se inyectaban bacterias activas en pacientes con cáncer para generar una respuesta inmunológica con el objetivo de tratar la enferedad. Hay una historia de NPR interesante sobre los comienzos de la inmunoterapia aquí. En esa época (y hasta hace poco) había una falta de comprensión significativa en lo que respecta a los detalles del complejo sistema inmunológico, a pesar de que el concepto general parece correcto.  La concepción no iguala automáticamente a la ciencia y las terapias exitosas. En lo que hace referencia a las inmunoterapias contra el cáncer, creo que la ciencia y tecnología de complejidad han alcanzando su 100%. Mucha de la investigación básica fue parcialmente financiada gracias al Cancer Research Institute (CRI), el cual fue fundado por la hija del Dr. Coley, Helen Colen Nauts.
Mi predicción: Progreso de la inmunoterapia en CCR < 5 años.

 

Mi predicción sobre la inestabilidad microsatelital alta (MSI-High) en cinco años:

Las inmunoterapias relativas a la vía celular PD1 ya están mostrando signos preliminares de actividad clínica en pacientes con inestabilidad microsatelital alta. Creo que en los próximos cinco años la inhibición de la vía PD1 junto con la actual ronda de combinaciones de inmunoterapias confirmarán el control eficaz de la enfermedad en muchos pacientes, pero no todos, por un periodo de tiempo clínico significativo. Predigo que la eficacia clínica lograda podrá ser similar a los sorprendentes resultados que actualmente se observan en pacientes con melanoma. Pienso que esto transformará el tratamiento de pacientes de CCR con MSI alta. Intencionalmente estoy eludiendo hablar de predicciones de “cura”, dejaré esta predicción imposible para los libros de historia. Creo que seria una gran alegría saber que el sistema inmunológico puede controlar la enfermedad sin los efectos secundarios de la quimioterapia tradicional por el tiempo que sea necesario.

Mi predicción sobre la “no” MSI alta en CCR < 5 años, todavía esta pendiente.
“No” MSI en CCR es muy difícil de tratar con inmunoterapias. Creo que en los próximos cinco años, nuevos avances serán logrados para generar una tasa de “respuesta” en inmunoterapia en “algún” porcentaje de doble dígitos (XX%) de pacientes.  La “respuesta” es definida como el control clínico de la enfermedad por un periodo significativo de tiempo. Esta es una de mis predicciones mas audaces, pero realmente creo en ella. Este avance científico y médico se necesita desesperadamente para los pacientes que presentan “no” MSI alta en CCR y si la FDA eventualmente lo aprueba, transformaría los protocolos de tratamiento actuales. 

Mi predicción: Progreso de la inmunoterapia en CCR < 10 años

En los próximos diez años, las terapias experimentales personalizadas como las vacunas terapéuticas contra el cáncer (manufacturadas o lanzadas como “virus oncológicos”) y las terapias personalizadas en células T (similares al ensayo pionero del NCI-NCT01174121) serán cada vez mas extendidas en los ensayos clínicos (tanto en instituciones oncológicas como en el sector farmacéutico y biotécnico), favoreciendo el acceso a dichas terapias experimentales a un numero mas significativo de pacientes. Las vacunas terapéuticas contra el cáncer ya están mostrando resultados reveladores en modelos pre-clínicos de CCR con animales, a pesar de que dicha actividad con modelos animales no puede traducirse en la actividad humana, ya que solo los ensayos pueden corroborarla o no con el sustento de datos clínicos.

La expansión de las terapias personalizadas a mas pacientes y, mas allá de la iniciativa del NCI relativa al ensayo de T-cells que fuera mencionado y al cual he tratado de entrar, es un hecho con el anuncio de un ensayo clínico relativo a una vacuna personalizada de CCR en MD Anderson (NCT02600949).  Los ensayos clínicos personalizados y las terapias experimentales se están expandiendo en el sector farmacéutico y de biotecnología inicialmente con ensayos no relativos al CCR como la terapia estratégica del T-cell de Neon Therapeutics y los ensayos de vacunas personalizadas de BioNTech. Pienso que son los primeros de un gran numero de empresas y centros oncológicos que anuncian ensayos clínicos con estrategias personalizadas en un futuro cercano, incluyendo el CCR.

Creo que en los próximos diez años la combinación de las terapias personalizadas mas las nuevas drogas inmunológicas podrán mejorar la tasa de respuesta y acción en los pacientes. En teoría, la vacuna le “enseña” al sistema inmunológico que los tumores son peligrosos y que deben ser removidos (o la terapia de T-Cell avanza directamente en la activación de las mismas) y posteriormente las nuevas drogas de inmunoterapia remueven los elementos de inmunosupresión que el tumor trata de utilizar para ocultarse o ser indetectable por el sistema inmunológico. Si el tumor es atacado rápidamente y fuertemente, tendrá mas dificultad para mutar hacia una nueva dinámica.

Algunos obstáculos: Conocer cuales son los mecanismos específicos del tumor de un paciente determinado para evadir el sistema inmunológico; es decir, el análisis genético de tumores para determinar sus “mutaciones personalizadas” y cuales de ellas pueden ser reconocidas por el sistema inmunológico. Estos “obstáculos” están siendo investigados por los científicos y es de donde viene mi próxima predicción para la década.

El aspecto personalizado esta limitado actualmente por la “ingeniería”. Es necesario desplegar una secuencia y manufactura de terapias personalizadas en múltiples localidades porque no se puede tener miles de pacientes con cáncer tomando un avión hacia el NIH para participar de un ensayo clínico personalizado. La ingeniería requerida ha experimentado altibajos en los últimos años lo cual representa un problema. Pero creo que se puede resolver en la próxima década acercando la posibilidad de las terapias personalizadas, al menos en la fase de ensayos clínicos, hacia múltiples localidades a nivel nacional.

Optomist Meme

Resumiendo

Como ya he mencionado, la historia será el juez de mi exactitud. Aunque audaz y optimista – como científico me siento cómodo haciendo estas predicciones como lo que son, predicciones actuales (no promesas) – como paciente y defensor me lleno de esperanza de que se harán realidad. Esperanzador para mis amigos con CCR, esperanzador para toda la comunidad de CCR y esperanzador para mí. Necesitamos esta caballería para llegar y, sinceramente, creo que escucho los cascos pisando fuerte, no tan lejos, en la distancia.

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